Introduccion


Las anomalías mitocondriales son desordenes que le causan a las personas diferentes padecimientos provocando un peligroso daño a las células del cuerpo, cada una con sus síntomas y deficiencias que se van dando con el pasar del tiempo.

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la insuficiencia de las mitocondrias, las cuales son las mayores responsables de la creación de la energía del cuerpo necesaria para mantener la vida y apoyar el crecimiento, cuando fallan se genera menos energía en el interior de la célula, puede entonces presentar lesión celular o incluso la muerte de la célula, así como atrofias o distrofias musculares. (2)

En muchas ocasiones el paciente presenta síntomas y signos que pueden cambiar a lo largo de la evolución del proceso, por lo que el estudio de la enfermedad mitocondrial puede ser complejo. Durante casi tres décadas, el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial se ha basado en datos clínicos, bioquímicos (acidosis láctica y, especialmente, la caracterización de déficits enzimáticos en la cadena respiratoria). Hoy en día, la eclosión de las técnicas de biología molecular ha representado una acceso importante a la hora de caracterizar estas patologías, de forma que actualmente existe una clasificación de estas enfermedades en función de sus alteraciones genéticas. En cualquier caso el diagnostico final ha de realizarse uniendo varios factores: clínicos, bioquímicos, anatomopatológicos y genéticos. Según los resultados obtenidos podremos obtener un diagnóstico confirmatorio, probable, posible o descartar la enfermedad (1).

Las causas son la perdida de la capacidad metabólica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas. Existen algunos orígenes para ciertos tipos de enfermedades cada una con sus síntomas, causas y enfermedades que provoca, como las son:
Herencia materna.
Herencia autosómica recesiva.
Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial.
Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Síndrome de Leigh.
Defectos del metabolismo Mitocondrial.
Defectos en la cadena respiratoria.

Todo lo anterior con el objetivo de identificar las enfermedades mitocondriales y sus orígenes. Así mismo, tener un enfoque de las causas y fallas de las mitocondrias, teniendo como resultado desordenes y daños en las células del cuerpo. Además de sus posibles tratamientos y diagnósticos finales.


Mitocondrias

Son las organelas celulares encargados de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular, actúan por tanto, como centrales energéticas de la célula y sintetizan ATP a expensas de los carburantes metabólicos (glucosa, ácidos grasos y aminoácidos). La mitocondria presenta una membrana exterior permeable a iones, metabolitos y muchos polipéptidos

Eso es debido a que contiene proteínas que forman poros llamados Porinas o VDAC (canal aniónico dependiente de voltaje), que permiten el paso de moléculas de hasta 10 kD y un diámetro aproximado de 20 Å.
Además de la información genética contenida en el núcleo celular (en la cromatina), las células cuentan también con una pequeña proporción de ADN extranuclear que se encuentra localizado en las mitocondrias.(1)                                                 
Dibujo de mitocondria




Mitocondria y sus partes




Enfermedades Mitocondriales


Son desordenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas que están en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo. Hay descritas unas 150 mutaciones que acaban en enfermedades de distinto tipo. Las enfermedades mitocondriales causan un grave daño a las células del cerebro, 
corazón, hígado, músculos esqueléticos, riñones y del sistema endocrino y respiratorio debido a que los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial son los más sensibles a las mutaciones mitocondriales.
Dependiendo de cuales sean las células afectadas, los síntomas pueden incluir: pérdida del control motor, debilidad muscular y dolor, desordenes gastrointestinales y dificultades para tragar, retardo en el crecimiento, enfermedad cardíaca, 
enfermedad hepática, 
diabetes,
complicaciones respiratorias, crisis, problemas visuales/auditivos, acidosis láctica, retrasos en el desarrollo y susceptibilidad a las infecciones.(3)






Daños que pueden ocasionar en el cuerpo.




Sistema de órganos
Problemas posibles
Cerebro
Retraso en el desarrollo, retardo mental, demencia, convulsiones, desórdenes neuro-psiquiátricos, parálisis cerebral atípica, migrañas, infartos, características de autismo, accidentes cerebrovasculares
Nervios
Debilidad (que puede ser intermitente), dolor neuropático, ausencia de reflejos, problemas gastrointestinales (reflujo gastroesofágeo, vaciado gástrico retrasado, constipación), desmayos, ausencia o exceso de sudor relacionados con problemas de regulación de la temperatura debilidad (puede ser intermitente)
Músculos
Debilidad, hipotonía, calambres, dolor muscular, problemas gastrointestinales, pérdida de la movilidad, síndrome del intestino irritable, reflujo esofágico, diarrea o constipación.
Riñones
Desgaste proximal renal tubular que provoca pérdida de proteínas, magnesio, fósforo, calcio y otros electrolitos
Corazón
Defectos en los conductos cardiacos (bloqueos del corazón), cardiomiopatía
Hígado
Hipoglicemia (niveles de azúcar bajos en la sangre), falla del hígado
 
Ojos
Pérdida de visión y ceguera,ptosis
Oídos
Pérdida auditiva y sordera
Páncreas y otras glándulas
Diabetes y falla pancreatítica exocrina (incapacidad para generar enzimas digestivas) hipoparatiroidismo (calcio bajo).
Sistémico
Incapacidad para subir de peso, corta estatura, fatiga, problemas respiratorios y sofocamientos intermitentes (3) (4)

Causas:


La causa común entre las enfermedades, es la perdida de la capacidad metabólica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas. El metabolismo requiere de reacciones químicas, y cuando no funcionan de forma adecuada, hay una crisis energética. Dando como resultado, los productos del metabolismo incompleto, que pueden almacenarse como veneno en el cuerpo.
 Este veneno puede interrumpir otras reacciones químicas de vital importancia para la supervivencia celular, dificultando aún más la crisis energética. Además, estos venenos pueden actuar como radicales libres (sustancias reactivas que por si solas forman compuestos dañinos con otras moléculas) causando un daño a las mitocondrias al pasar el tiempo.

La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer plano desmedido respecto a la cantidad tan pequeña de ADN mitocondrial en el genoma humano, si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el núcleo celular. No obstante, este hecho no se debe a la pretensión de la naturaleza, sino que existen causas determinadas y definidas que dan lugar a este hecho:
  • Todo el ADN mitocondrial es codificante, pero en el nuclear existen múltiples intrones no codificantes de genes.
  • Además menos mecanismos de reparación genética de algunas mutaciones o errores de lectura en el núcleo.
  • La mitocondria es un orgánulo donde persiste una gran presencia de radicales libres.
    • Los dos últimos puntos hacen que la tasa de mutación llegue a ser diez veces mayor que en el núcleo, lo que explica la gran cantidad de enfermedades genéticas de origen mitocondrial.
Para muchos, la enfermedad mitocondrial es una condición heredada. Un porcentaje incierto de pacientes adquieren los síntomas debido a otros factores, incluyendo toxinas mitocondriales. El tipo de herencia de las enfermedades mitocondriales es por herencia materna. (14)

Herencia materna
Las enfermedades mitocondriales con herencia materna o conocida como herencia mitocondrial o citoplasmática, son muy comunes.

El ADN mitocondrial (ADNmt) es heredado de la madre. Las mujeres siempre pasaran a la descendencia una mutación en el ADNmt, mientras que los varones nunca lo harán. En consecuencia, un hijo comparte la misma secuencia de ADNmt con sus hermanos o hermanas, y madre, pero no con su padre.
Cada una de las células contiene un número variable de copias de ADNmt, a menudo miles. La mayoría de los individuos "normales" poseen células homoplásmicas, es decir,  que contienen ADNmt normal solamente. Los individuos con enfermedad mitocondrial de herencia materna, y sus familiares de parte materna, usualmente contienen células heteroplásmicas, es decir, esta parte contiene la mutación. Las proporciones de heteroplasmia difieren, a menudo en forma drástica, entre los miembros familiares de parte materna. 

Existe un umbral de la proporción de ADNmt mutante a ADNmt normal, que difiere en los diferentes tejidos y en las mutaciones, luego la célula se convierte en deficiente.
Como consecuencia, los síntomas, gravedad, edad de inicio, etc., de una enfermedad mitocondrial pueden variar a grandes rasgos dentro de una familia. 

De modo que, a pesar de que una madre con una mutación en el ADNmt pasará la mutación a toda su descendencia, no todos los hijos presentarán los síntomas necesariamente. En el caso de que un hijo muestre los síntomas, la enfermedad puede ser muy diferente respecto de sus hermanos dependiendo del porcentaje de ADNmt mutante en cada lugar del cuerpo. Lo cual constituye una explicación de porque las enfermedades mitocondriales con herencia materna son muy amplias en sus efectos clínicos.
A diferencia de las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas, la edad de inicio de dichas enfermedades de herencia materna se da usualmente a mayor edad, incluyendo desde niños de 1 a 2 años hasta adultos.(14)

Herencia autosómica recesiva
La herencia autosómica recesiva es el modelo más común en las enfermedades mitocondriales. Los padres son mínimamente portadores de la copia defectuosa del gene. Si el ovocito y el espermatozoide que lo fecunda tienen la copia defectuosa del gene, entonces el hijo manifestará la enfermedad.
A pesar de que existen excepciones (especialmente en los desordenes de oxidación de ácidos grasos), las enfermedades mitocondriales con herencia autosómica recesiva generalmente resultan ser enfermedades graves que inician en la infancia.(14)

Enfermedades Asociadas con mutaciones en el ADN Mitocondrial
Como las proteínas componentes de los complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa están codificadas tanto en el ADN nuclear como en el mitocondrial, estas enfermedades pueden estar causadas por mutaciones en los genes de ambos sistemas genéticos. Una de las pistas que conduce a la sospecha de enfermedad mitocondrial es la implicación de muchos órganos diferentes. Otros caracteres morfológicos y bioquímicos que suelen estar asociados a enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori, la presencia de fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa, y defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria.
 Sin embargo, habitualmente se le conoce con el nombre de enfermedades mitocondriales a los daños producidos en el ADN mitocondrial, que presentan un tipo de herencia materna.
Son trastornos multisistémicos que afectan fundamentalmente a los tejidos y órganos que mas dependen de la energía mitocondrial (sistema nervioso central, músculo cardiaco y esquelético, riñones y sistema endocrino). Sin embargo, al estar las mitocondrias presentes en todos los tejidos, otros muchos órganos pueden estar implicados.
Las manifestaciones clínicas de dichas enfermedades son muy variadas, entre los mas comunes están: accidentes cerebro vasculares, intolerancia al ejercicio, demencia, desórdenes motores, convulsiones, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria (severa disminución de la agudeza visual y en muchas ocasiones conlleva a la ceguera, esta enfermedad es causada por la degradación de la retina), sordera, atrofia óptica, ceguera, diabetes, cardiomiopatía, estatura corta, disfunciones hepáticas y pancreáticas, acidosis metabólica, falta de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías (movilidad anormal del riñón), y otros secundarios.

Otros caracteres morfológicos y bioquímicos que suelen estar asociados a estas  enfermedades mitocondriales son la presencia de fibras rojo-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número).(0)

Las Mutaciones mas comunes.


Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales.
Se transmiten por herencia materna. Esto debido al alto índice de mutación del ADN mitocondrial es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales.  La mayor parte de éstas van a ser mutaciones silenciosas las cuales no van a causar ningún tipo de defecto. Para que una mutación pueda ser considerada como patológica se necesita que cumpla los siguientes criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes, que haya una correlación entre el porcentaje de la mutación y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado más de 50 mutaciones puntuales que se situan en los tres tipos de genes codificados en el ADN mitocondrial.(2)

Posibles Sindromes

Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS): 

 Enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, aparece en el primer año de vida. Es muy devastadora que se caracteriza por disfunciones, desmielinización, retraso en el desarrollo regresión psicomotora, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica. La presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado confirman el diagnóstico.  Las formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posición del ADN mitocondrial. Se ha descrito por primera vez una mutación en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. (15)                          

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).

Este síndrome está caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares las cuales  provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis láctica y/o presencia de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompañados de encefalomiopatía (trastorno del encéfalo, encargado de la regulación, coordinación y control de todos los procesos orgánicos y de la dirección de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. Se ha relacionado también con enfermedades muy distintas como oftalmoplejía progresiva externa, cardiomiopatías e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relación genotipo-fenotipo no es muy fija.(9)

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitiopatía pigmentaria (NARP).
 
Esta  caracterizado por un retraso en el desarrollo, una debilidad muscular,  neuropatía sensorial (pérdida de protección),retinopatía pigmentaria(severa disminución de la agudeza visual) convulsiones, ataxia, demencia, y se ha asociado a un cambio Timina-Guanina en el nucleótido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa. (3)

Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF) 

Es un síndrome de herencia materna caracterizado por convulsiones generalizadas, epilepsia, debilidad muscular, ataxia, y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Además síntomas menos comunes como neropatía, sordera demencia, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF están asociados con la presencia de una mutación Adenina- Guanina en la posición 8.344 del gene del ARN de la mitocondria.(16)

Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.

Además de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un alto número de mutaciones puntuales asociadas a otros síndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la población diabética, las cardiomiopatías de herencia materna; distonía , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se está investigando la posible relación de la inefabilidad masculina con daños en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la función de la cadena respiratoria.(2)

Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmitocondrial 
 
Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilación oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontáneas aunque hay descrito algún caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplásmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de síndromes clínicos, algunos de los cuales se describen a continuación.(2)

Sindromes de oftalmoplejía externa progresiva (PEO). 

La oftalmoplejía externa progresiva crónica está caracterizada por caìda de los pàrpados, oftalmoplejía y enfermedades musculares. Además, suele ir acompañada de debilidad muscular e intolerancia al ejercicio. En general, es una enfermedad benigna; suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica no necesita de historia familiar.(17)

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS).

 El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica progresiva que aparece antes de los 20 años y  está caracterizada clínicamente por PEO y retinopatía pigmentaria.  Suele ir acompañada de  síntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera fallos endocrinos y renales, demencia.(18)

Otros tipos de mutaciones

  •   Duplicaciones/deleciones (herencia materna)  
  •  Deplecion de ADNmt(AR)
  •  Alteraciones del ADNmt
  •  Deleciones multiples del ADNm (AD/AR)
  •  Deleciones unicas (habitualmente esporadicas)
  •  Alteraciones en la importación de proteínas mitocondriales (AR)
  •  Alteraciones en la comunicación intergenómica
  •  Alteraciones del ADNn
  •  Alteraciones de los genes que codifican proteinas mitocondriales (AR)

Defectos del metabolismo Mitocondrial

El descubrimiento realizado hace bastante tiempo sobre la existencia de un genoma mitocondrial abrió un nuevo campo en la patología. La mitocondria es la organela celular donde se obtiene la mayor cantidad de ATP en procesos de oxidación de los distintos substratos: lípidos, acetil coenzima A (proveniente de la decarboxilación oxidativa del piruvato). Hay fosforilación a nivel de substrato en el ciclo de Krebs, la principàl vía es el acoplamiento de la reoxidación de cofactores vitamínicos reducidos a la síntesis de ATP en la cadena de transporte de electrones. La oxidación de los ácidos grasos a Acetil coenzima A ocurre exclusivamente en la mitocondria.
Se sabe desde hace mucho que en algunas enfermedades musculares hay acumulación de material lipídico en las fibras musculares de los pacientes afectados. Actualmente se considera que esto ocurre por la deficiencia del transporte de residuos de ácidos grasos por baja disponibilidad de carnitina o por fallas en las palmitoil transferasas I o II, no se ha descartado la posibilidad de que haya otras enfermedades con acúmulos lipídicos que tengan una causa diferente a la deficiencia del sistema de transporte de lípidos al interior de la mitocondria. Se han descrito deficiencias del transporte de los otros substratos para la oxidación mitocondrial, como el ingreso de ácido pirúvico (monocarboxilato translocasa) o su utilización (piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa). La beta oxidación de los ácidos grasos también puede estar alterada. (2)
                       Ejemplo del ciclo de krebs y enfermedades que produce


 

La cadena respiratoria está conformada por al menos 67 péptidos, y entre 11 y 13 de ellos son codificados por el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria posee sistemas de traducción y transcripción propios, pero la gran mayoría de los constituyentes de la cadena respiratoria se sintetizan fuera de la mitocondria y deben ser incorporados a ella por medio de sistemas de transporte complejos. La transmisión de las alteraciones se ve complicada por la posibilidad de herencia maternal, no mendeliana de ADNmt, y por la alta velocidad de replicación y mutación del cromosoma mitocondrial. De un modo muy general, la cadena respiratoria consta de 4 complejos, de los cuales hay dos dispuestos en paralelo (complejos I y II) y dos en serie, tanto entre sí como con los complejos I y II (complejos III y IV). Desde un punto de vista fisiopatológico, existen 4 mecanismos posibles de daño:

1. Alteracion de la traduccion transcripcion del ADNmt


Defectos en la cadena respiratoria
2. Alteracion del grupo prostetico
3. Alteración de la traducción-transcripción de ADN nuclear.
4. Alteracion del procesamiento porst traslacional de las subunidades proteicas. (2)