Las Mutaciones mas comunes.


Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales.
Se transmiten por herencia materna. Esto debido al alto índice de mutación del ADN mitocondrial es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales.  La mayor parte de éstas van a ser mutaciones silenciosas las cuales no van a causar ningún tipo de defecto. Para que una mutación pueda ser considerada como patológica se necesita que cumpla los siguientes criterios: que se encuentre en familias afectadas de poblaciones étnicas diferentes, que haya una correlación entre el porcentaje de la mutación y el fenotipo, que segregue junto con el fenotipo y que afecte a una base muy conservada evolutivamente. Se han encontrado más de 50 mutaciones puntuales que se situan en los tres tipos de genes codificados en el ADN mitocondrial.(2)

Posibles Sindromes

Síndrome de Leigh de herencia materna (MILS): 

 Enfermedad muy variada con trastornos degenerativos en muchas partes del organismo, aparece en el primer año de vida. Es muy devastadora que se caracteriza por disfunciones, desmielinización, retraso en el desarrollo regresión psicomotora, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica. La presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado confirman el diagnóstico.  Las formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio en la misma posición del ADN mitocondrial. Se ha descrito por primera vez una mutación en el gene nuclear de la subunidad flavoproteica de la succinato deshidrogenasa que causa un defecto en la cadena respiratoria mitocondrial. (15)                          

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS).

Este síndrome está caracterizado fundamentalmente por accidentes cerebro-vasculares las cuales  provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, acidosis láctica y/o presencia de fibras rojo-rasgadas. Estos caracteres pueden ir acompañados de encefalomiopatía (trastorno del encéfalo, encargado de la regulación, coordinación y control de todos los procesos orgánicos y de la dirección de las relaciones con el mundo exterior) con convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera y demencia. Se ha relacionado también con enfermedades muy distintas como oftalmoplejía progresiva externa, cardiomiopatías e incluso con diabetes y sordera, por lo que la relación genotipo-fenotipo no es muy fija.(9)

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitiopatía pigmentaria (NARP).
 
Esta  caracterizado por un retraso en el desarrollo, una debilidad muscular,  neuropatía sensorial (pérdida de protección),retinopatía pigmentaria(severa disminución de la agudeza visual) convulsiones, ataxia, demencia, y se ha asociado a un cambio Timina-Guanina en el nucleótido 8.993 de la subunidad 6 de la ATPasa. (3)

Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF) 

Es un síndrome de herencia materna caracterizado por convulsiones generalizadas, epilepsia, debilidad muscular, ataxia, y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Además síntomas menos comunes como neropatía, sordera demencia, atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Puede aparecer tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. El 80-90% de los casos de MERRF están asociados con la presencia de una mutación Adenina- Guanina en la posición 8.344 del gene del ARN de la mitocondria.(16)

Otras enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el ADNmt.

Además de las mutaciones puntuales descritas anteriormente, se ha encontrado un alto número de mutaciones puntuales asociadas a otros síndromes. Entre ellos, la diabetes de herencia materna con sordera que afecta a 15% de la población diabética, las cardiomiopatías de herencia materna; distonía , la sordera de herencia materna; anemia; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil, entre otras. Se está investigando la posible relación de la inefabilidad masculina con daños en el ADNmt debido a la dependencia que tienen las reacciones de movilidad de los espermatozoides de la función de la cadena respiratoria.(2)

Enfermedades asociadas a reorganizaciones del ADNmitocondrial 
 
Algunos pacientes con enfermedades que afectan al sistema de fosforilación oxidativa presentan mutaciones originadas por reorganizaciones del ADNmt. Este tipo de mutaciones, al contrario que las mutaciones puntuales, suelen ser espontáneas aunque hay descrito algún caso de herencia materna. Hasta el momento se han descrito varios cientos de reorganizaciones del ADNmt. Son heteroplásmicas y pueden aumentar la gravedad con la edad. Se han descrito una amplia variedad de síndromes clínicos, algunos de los cuales se describen a continuación.(2)

Sindromes de oftalmoplejía externa progresiva (PEO). 

La oftalmoplejía externa progresiva crónica está caracterizada por caìda de los pàrpados, oftalmoplejía y enfermedades musculares. Además, suele ir acompañada de debilidad muscular e intolerancia al ejercicio. En general, es una enfermedad benigna; suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica no necesita de historia familiar.(17)

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS).

 El síndrome de Kearns-Sayre es una enfermedad multisistémica progresiva que aparece antes de los 20 años y  está caracterizada clínicamente por PEO y retinopatía pigmentaria.  Suele ir acompañada de  síntomas como ataxia, defectos musculares de la mitocondria, bloqueo de la conducción cardiaca, elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal) por encima de 100 mg/dl, sordera fallos endocrinos y renales, demencia.(18)